MECANISMOS

MECANISMOS 

PROTOONCOGENES

Los protoooncogenes son genes incluidos en el genoma humano que regulan el crecimiento y la diferenciación celular. Sus proteínas se expresan en diferentes momentos del ciclo y son imprescindibles para su regulación. En principio, el término protooncogén puede ser confuso, ya que implica de forma errónea que estos genes existen con el único fin de expresar un fenotipo tumoral, cuando realmente su función es esencial para la regulación del ciclo celular. Determinados cambios estructurales y/o funcionales en los protooncogenes contribuyen a la malignización de la estirpe celular, convirtiéndolos en oncogenes. Estos oncogenes originarán proteínas con expresión/función alterada que favorecerán el crecimiento y/o la invasividad tumoral.

La investigación de estos genes, ha ido asociada a los avances que se han realizado en biología molecular sobre los genes transformantes de los virus. De esta manera se descubrió la relación entre el virus del papiloma humano y cáncer de cérvix, VHB y cáncer hepático, o VEB y linfoma de Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo, entre otros.

Los oncogenes sólo precisan estar mutados en un alelo, para que se produzca la sobreexpresión de una proteína dada y esta ejerza su acción promotora.

El paso/activación de protooncogén a oncogén se puede producir por diferentes mecanismos:

- Translocación: cuando una parte de un cromosoma se liga a otro. El resultado es un híbrido de cromosoma, detectable en el cariotipo. Esto da lugar a una alteración en la transcripción del DNA.

- Mutaciones puntuales: sustitución de un par de bases por otro par en una secuencia de

DNA, por ejemplo G:C por A:T.

- Amplificación: las células eucariotas están formadas por un genoma diploide, es decir, tienen dos copias de cada gen. En determinadas circunstancias una de las copias puede multiplicarse miles de veces, aumentando su tasa de expresión, dando lugar a la amplificación del gen. Es uno de los mecanismos más habitualmente implicados en la carcinogénesis.

- Mutagénesis por inserción: producida por la inserción del ADN del virus en el genoma del huésped.

Entre los virus que pueden provocar mutaciones que lleven al cáncer, podemos distinguir entre

los pertenecientes al grupo de los retrovirus y los pertenecientes al grupo de los ADN-virus.

En una infección retroviral, el virus se integra en el cromosoma de la célula infectada, previa conversión de su ARN en cadena doble de DNA en el citoplasma. Este provirus puede insertase en el genoma cerca de un protooncogén. Cuando ahora el virus se reproduce, el protooncogén (o

parte de él) puede incorporarse en el genoma viral. Tras ciclos repetidos de infección viral y reproducción, el protooncogén que porta puede mutar y/o reordenarse en el genoma, de tal manera que se convierte en oncogén. Algunos ejemplos de estos virus son los virus de laleucemia humana 1 y 2 (HTLV-1 y HTLV-2).

En cuanto a los ADN-virus, Se integran en el genoma del huésped de forma permanente. Pueden expresar de esta manera genes como E1A y E1B que inactivan p53 y pRB y también estimular la ciclina A y E. Algunos ejemplos son el Ag E1A de los adenovirus, el Ag T del SV-40, y la proteína E6 en el HPV. Se han constatado tres tipos de virus con importancia oncogénica clínica:

- Los herpesvirus, como el virus de Ebstein-Barr en relación con linfoma Burkitt y el carcinoma nasofaríngeo,

- Los hepadnavirus, como el virus de la hepatitis B en relación con el hepatocarcinoma 5

- Los papilomavirus (HPV) en relación con el carcinoma de cervix , anorrectales, esófago y piel.

ONCOGENES

De bueno a malo: ¿Cómo un Protooncogenes se convierte en Oncogenes?

En la actualidad, se conocen más de 40 diferentes proto-oncogenes humanos. Pero, ¿qué tipos de mutaciones convierten estos proto-oncogenes en oncogenes? La respuesta es sencilla: Los oncogenes surgen como resultado de mutaciones que aumentan el nivel de expresión o actividad de un proto-oncogén. Mecanismos genéticos subyacentes asociados con la activación de oncogenes incluyen los siguientes:

·         Las mutaciones puntuales, deleciones, o inserciones que conducen a un producto génico hiperactivo .

·         Las mutaciones puntuales, deleciones, o inserciones en la región promotora de un proto-oncogén que conducen a un aumento de la transcripción .

·         Eventos de amplificación de genes que conducen a copias cromosómicas adicionales de un proto-oncogén .

·         Eventos de translocación cromosómica que se trasladan de un proto-oncogén a un nuevo sitio cromosómico que conduce a una mayor expresión.

·         Translocaciones cromosómicas que dan lugar a una fusión entre un proto-oncogén y un segundo gen, que produce una proteína de fusión con actividad oncogénica.

ROL DE LOS ONCOGENES EN EL DESARROLLO DE TUMORES

La activación de un oncogén puede contribuir al desarrollo de cáncer de 2 maneras:

A)-ACTIVACIÓN DE LOS PROCESOS DE PROLIFERACIÓN CELULAR

Recordemos brevemente que la vida de una célula se inicia con su formación a partir de una célula madre y termina con la formación de sus células hijas o bien con su muerte. Las etapas a través de las cuales pasa la célula de una división a la siguiente constituye el ciclo celular. Este ciclo se divide básicamente en dos tiempos: la mitosis (Fase M) y la interfase (Fases G1 –metabolismo y crecimiento, transcripción-, S –replicación- y G2 –crecimiento y transcripción-)

Los pasajes de G1 a S y de G2 a M constituyen momentos en que se verifica si están dadas las condiciones adecuadas para progresar en el ciclo, esto es lo que se denomina: Puntos de Control, Puntos de Verificación o Checkpoint. En caso de no darse las condiciones adecuadas, el progreso del ciclo es detenido para reparar los daños sufridos por la célula en la etapa anterior. Estas condiciones adecuadas tienen que ver por ejemplo con: la disponibilidad de nutrientes, la integridad del ADN, la actividad de los factores de crecimiento y el funcionamiento de las vías metabólicas. Recordemos también que el pasaje de G1/S y G2/M involucran la fosforilación de Quinasas dependientes de Ciclinas (cdk) –ej: cdk2 en G1/S y cdk1 en G2M- por Ciclinas. Las Ciclinas –ej: Ciclina E en G1/S y Ciclina B o A en G2/M- constituyen las subunidades reguladoras de serintreoninquinasas llamadas genéricamente Factores Promotores de la Mitosis (FPM) A su vez las cdks fosforilan proteínas que serán útiles para el progreso del ciclo celular. Por ejemplo: en el paso G2/M se sintetiza p54, quinasa que fosforila a la ciclina M y esta a su vez a las cdkM. Esta cdkM fosforila varias proteínas como las Histonas H1, lamininas, nucleolina y la miosinquinasa, todas participantes en la mitosis o en la citoquinesis. Además, las cdks son controladas por proteínas inhibidoras. Estos inhibidores de las cdks constituyen una familia proteica llamada: Familia de la Proteína Inhibidora de Kinasa (KIP) Esta familia está compuesta por: p21, p27 y p57 y la familia inhibidora de cdk4 (CIN4) Estos genes pueden sufrir mutaciones que contribuyan a la transformación maligna por interferir en el control de ciclo celular.

La activación o represión de la síntesis de ciclinas dependerá de cascadas de activación covalente que transducen señales externas para inducir proliferación. Así que los protooncogenes codificantes para proteínas que intervienen en cualquier nivel en esta cascada regulatoria al ser activados en oncogenes podrían participar en la transformación maligna por medio de la activación descontrolada de la proliferación celular.

Por ejemplo: Factores de crecimiento como el Factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF), subunidades de receptores para factores de crecimiento como el receptor para el factor de crecimiento epidermoide (EGFRc), moléculas transductoras de señal (Ras, ABL), factores de transcripción que activan la síntesis de ciclina por interacción directa con el ADN como Myc, Fos y Jun y las propias ciclinas. En cualquiera de los casos, el producto de oncogén contribuye a la transformación maligna por dos mecanismos: avance del ciclo celular en forma descontrolada y evasión de los puntos de control de modo que no hay tiempo para reparar alteraciones en la célula acumulando daños sobre el ADN.

En el caso del oncogén c-myc en particular, éste producto se halla ausente en células quiescentes (G0) y se expresa cuando el ciclo comenzará a progresar en G1, hallándose en grandes cantidades en G1/S. Su expresión se sostiene mientras la célula siga ciclando. Existen tumores en que este oncogén se halla amplificado o redispuesto como en el linfoma de Burkitt, y se expresa anormalmente en forma permanente.

B)-BLOQUEO DE LOS PROCESOS DE SENESCENCIA Y MUERTE CELULAR

Para morir las células entran en el proceso de APOPTOSIS, también llamada MUERTE CELULAR PROGRAMADA. Este proceso involucra el desemblaje controlado de una célula sin que ello afecte a sus células vecinas ni al organismo en general. Cuando una célula muere en apoptosis no hay proceso inflamatorio activado en el área circundante. Cuando por alguna razón la célula no responde a controles y resiste ingresar en esta vía se alteran los procesos fisiológicos del entorno celular, como en el caso de las células cancerosas. Las células apoptóticas sufren cambios característicos como la alteración de la composición lipídica de la cara externa de la membrana plasmática que posteriormente englobará restos celulares envueltos por membrana que se denominan cuerpos apoptóticos.

El proceso ordenado de muerte celular por apoptosis es caracterizado por diversas fases:

·         Las células que inician su muerte comienzan por perder contacto con sus células vecinas y se desprenden del tejido.

·         Condensación del núcleo y de la cromatina.

·         Condensación del citoplasma con marcada reducción del volumen celular.

·         Las mitocondrias liberan citocromo c al citoplasma y pierden potencial de membrana.

·         Fragmentación internucleosomal del ADN por parte de endonucleasas dependiente de Mg2+. Burbujeo de la membrana celular y vesicularización del contenido celular (cuerpos apoptóticos)

·         Señalización a células vecinas y atracción de fagocitos.

La cascada de eventos que resulta en la activación de la muerte celular es bastante compleja y puede ser desencadenada por varios estímulos. Estos se han divido de acuerdo a su naturaleza en tres grupos:

·         Químicos: Actualmente se conoce que la forma en que actúan varias drogas usadas en el tratamiento del cáncer (quimioterapia) es estimulando apoptosis. Muchas de ellas inducen daño a nivel del ADN activando así la síntesis de algunas proteínas promotoras de apoptosis.

·         Físicos: Radiaciones ionizantes, radiaciones ultra violeta, etc. Son estímulos comunes en la activación de apoptosis. El daño provocado por la radiación o el estrés oxidativo sobre el ADN es detectado en los puntos de control del ciclo, éste se detiene y cuando la reparación no es suficiente para sostener la homeostasis, la célula es dirigida a la apoptosis.

·         Biológicos: Receptores en la superficie celular, tales como los miembros de la superfamilia del Factor de Necrosis Tumoral (TNFR, Fas (CD95/Apo1), TRAIL, etc.) al unirse a sus ligandos naturales, son capaces de desencadenar muerte celular programada. Esos ligandos, en general, son liberados por células del sistema inmune y están destinados a eliminar células alteradas a consecuencia de infección o injuria así como células viejas o que manifiesten características anormales. La activación de receptores de muerte es también el modo de seleccionar las poblaciones celulares que van a sobrevivir en el desarrollo y la diferenciación de las diferentes líneas. La compleja cascada de eventos mediada por estos receptores está rigurosamente controlada.

Diversas son las señales que pueden inducir la apoptosis en una célula: alteraciones del metabolismo, producción de radicales libres o activación se señales de muerte mediadas por receptor. La progresión de la muerte está mediada por un grupo de enzimas llamadas genéricamente CASPASAS (de: Proteasas Citosólicas Específicas de Aspartato). Éstas se hallan como proenzimas que se activan por clivaje proteolítico. Las más importantes son: Caspasa 8 que inicia el proceso en respuesta a ligandos extracelulares por su activación asociada en complejos proteicos con receptores portadores de dominios de muerte y Caspasa 9 que se activa por injurias que liberan Citocromo C desde la mitocondria. Cualquiera sea el mecanismo de inicio, se activa por clivaje a partir de una de éstas la Caspasa 3. La caspasa 3 cliva a su vez proteínas vitales para la célula y caspasas adicionales que amplifican el proceso de muerte.

Existen dos vías centrales de inducción de apoptosis:

1- La unión de un ligando extracelular a un receptor en la membrana plasmática. Como en el caso de citoquinas (Factor de Necrosis Tumoral –TNF- α o β o Fas ligando) También por la unión de un ligando extracelular puede inducirse la activación a las caspasas a través de modificaciones en el receptor de Interleuquina 1 (IL-1, cuya señal normal es proliferativa)

2- La liberación de Citocromo C por alteración en el potencial de membrana de la mitocondria a causa de un desequilibrio severo en el metabolismo celular. Esto habitualmente suele acompañarse del incremento de los niveles de Calcio intracelular. Esta última vía de inducción de apoptosis se halla regulada por una familia de proteínas diméricas de la membrana mitocondrial interna conocidas como proteínas BCL. Algunas de éstas como Bad y Bax cuando se encuentran en cantidades mayores a la normal producen un bloqueo de la fase M (“Arresto Mitótico”) que detiene el ciclo y si se mantiene en el tiempo desencadena la alteración del potencial de membrana mitocondrial y la activación de caspasas. Otras como BCL 2 y BCL X son inhibidoras de la apoptosis favoreciendo la progresión del ciclo celular. La tasa de expresión de estas proteínas depende de las condiciones en que se encuentra la célula (metabolismo, disponibilidad de nutrientes, etc.)

Algunos de los genes codificantes para las proteínas que intervienen en la activación de cualquiera de las dos vías de inducción de apoptosis son protooncogenes. Entre ellos encontramos: una de las subunidades del receptor para el TNFβ, una de las subunidades del Receptor para IL-1 y a los productos de la familia de genes bcl.

La complicada maquinaria compuesta de factores pro y antiapoptóticos es necesaria para los organismos multicelulares como salvaguarda para prevenir disparadores erróneos de muerte o proliferación. Los efectos balanceados de estos factores en los diferentes puntos de control de transducción de señales culminan en la decisión final de vivir o morir. El colapso de este balance lleva a una variedad de enfermedades, entre ellas el cáncer.

MECANISMOS DE ACTIVACIÓN DE ONCOGENES

Una mutación es básicamente la alteración de la estructura en el ADN involucrando esto el cambio de una o más bases en la secuencia de nucleótidos, conllevando la alteración de uno o más codones. A diario se producen mutaciones que pueden ser reparadas por las enzimas del mecanismo de reparación del ADN. Si no alcanzan a ser reparadas el genotipo mutado puede o no traducirse fenotípicamente, es decir, que una mutación puede expresarse como alteración en la estructura de la proteína para la que el gen afectado codifica o bien puede no alterar la proteína, en este caso se trata de una mutación silenciosa. A su vez estas mutaciones pueden ser clasificadas en: CROMOSÓMICAS (Anomalías de Número como las Trisomías y Monosomías Anormalía Esctructurales como Translocaciones, Supresiones e Inserciones o GÉNICAS (Mutaciones puntuales como Transiciones y Transversiones y Mutaciones en la pauta de lectura como Inserciones y Delecciones) dependiendo de la cantidad y nivel estructural del ADN afectado.

La activación de un oncogén es el resultado de una o varias mutaciones en un protooncogén que alteran estructural y funcionalmente a su producto.

A nivel génico:

·         El gen puede sufrir mutaciones que afecten los exones de modo que se altera la estructura de sus productos y con ello su actividad biológica (proteínas truncadas, proteínas mal plegadas, etc)

·         Una mutación puede ocurrir sobre enhancers cercanos a la región del promotor de modo que el producto normal se expresa en cantidades anormalmente bajas o anormalmente altas.

A nivel cromosómico:

Puede ocurrir una redisposición del cromosoma que lleve una secuencia de ADN desde una porción normalmente muy distante a un sitio próximo al oncogén pudiendo afectar su tasa de expresión o la pauta de lectura. O bien se produzcan supresiones o recombinaciones anormales con traslocación.

La activación del oncogén puede ser resultado de una o varias mutaciones en otros genes que alteran la tasa de expresión de un protooncogén aún cuando el producto sea estructural y funcionalmente normal Estas mutaciones pueden ser causadas por agentes físicos, químicos o biológicos. Los agentes que inducen mutación sobre el ADN se llaman MUTÁGENOS. Cuando estas mutaciones conllevan oncogénesis y transformación maligna hablamos de CARCINÓGENOS. Todos los carcinógenos son mutágenos pero no todos los mutágenos son carcinógenos.

AGENTES FÍSICOS: las radiaciones UV, ionizantes (y rayos X dañan al ADN de diversas maneras. La radiación UV puede generar dímeros de timina. Pueden también formarse sitios apurínicos o apirimidínicos por eliminación de bases. Puede romperse la cadena de nucleótidos o formarse puentes cruzados entre ellas. En el caso de los rayos X y las radiaciones ionizantes éstos pueden generar radicales libres intracelulares provocando estrés oxidativo potenciándose el efecto mutagénico.

AGENTES QUIMICOS	COMPUESTOS
Hidrocarburos policíclicos aromáticos (Intercaladores)	Benzopireno, Dimetilbenzoantraceno, PCB, Dietiletilbestrol
Aminas Aromáticas	MAV
Nitrosaminas	Dimetilnitrosamina, Dietilnitrosamina
Compuestos Naturales	Dactinomicina, Aflatoxina B1
Alquilantes	Ciclofosfamida, Cisplatino
Compuestos Inorgánicos	Arsénico, Asbesto, Berilio, Cadmio, Cromo

AGENTES QUÍMICOS: Los carcinógenos químicos pueden actuar en dos formas. Pueden, por sí mismos, interaccionar con el ADN (CARCINÓGENOS DIRECTOS) o bien, necesitar una modificación previa catalizada por enzimas del propio organismo (PROCARCINÓGENOS) En el caso de estos últimos el proceso por el cual se vuelven capaces de producir mutaciones se llama ACTIVACION METABÓLICA, los intermediarios formados en este proceso se llaman CARCINÓGENOS INMEDIATOS y el producto que reacciona con el ADN se llama CARCINÓGENO FINAL o CARCINÓGENO ESENCIAL. Las enzimas responsables de la activación metabólica están relacionadas al citocromo P450, con utilización de NADPH y habitualmente participan en la eliminación de sustancias tóxicas y fármacos del organismo. Los agentes químicos provocan daño al ADN por varios mecanismos según su estructura.

Existe otro grupo de compuestos químicos llamados en general: PROMOTORES DE TUMOR. Éstos no son mutágenos y no producen tumores por sí solos. Su acción altera la regulación de la expresión genética y estimula la división celular potenciando a los carcinógenos. Este es el caso de los ésteres de forbol y la sacarina. Al mutágeno que interacciona con un promotor de tumor en general se lo llama INICIADOR. La iniciación del tumor generalmente es rápida e irreversible, la promoción en cambio es lenta (desde meses hasta años)

Por último se conocen también sustancias químicas que si bien no actúan directamente sobre el ADN son responsables de alterar la biología de la célula o la interacción con su entorno. A esta alteración del medio, la célula responde provocando mutaciones en su ADN que pueden llevar a transformación maligna, este un mecanismo por cambios epigenéticos. Un gran número de sustancias químicas, como contaminantes ambientales, de las que hasta hace poco no se conocía que eran cancerígenos actúan de esta manera.

Hay una gran variación en la ocurrencia y los tipos de cáncer hallados en todo el mundo. Cuando la gente emigra a un nuevo lugar en general adquiere el perfil de ocurrencia de cáncer de su nuevo hogar en una generación. Además, la incidencia de cáncer en determinadas profesiones es más alta que en otras. Esto prueba que los factores ambientales especialmente los químicos contaminantes son de gran importancia en la patogénesis de las transformaciones malignas.

AGENTES BIOLÓGICOS: Algunos virus son capaces de producir transformación maligna.

·         Virus DNA: todavía no se sabe a ciencia cierta cómo actúan. Algunos portan secuencias de oncogenes virales que toman el comando en la célula huésped modificando su proliferación y muerte. Otro mecanismo propuesto y aceptado es que las proteínas virales se unan a genes supresores de tumor impidiendo su acción normal. Son ejemplos: el virus de Epstein Barr, el virus B de la hepatitis, y dos cepas de papilomavirus humanos. En todos los casos estos virus son causantes de enfermedades benignas luego de las que algunos casos evolucionan posteriormente a la formación de tumores. Esto sugiere que la infección viral es sólo uno de los pasos en la transformación maligna.

·         Virus RNA: En enfermedad humana son dos los retrovirus relacionados a transformación maligna y en ambos casos son de baja incidencia. El HTLV-1 virus causante de leucemia humana a células T del adulto y el HIV (virus de inmunodeficiencia humana). Este último en realidad no se ha asociado directamente a transformación maligna sino que favorece el desarrollo de tumores por la inmunosupresión. Los tumores habitualmente asociados al HIV son el sarcoma de Kaposi y los linfomas aunque es amplia la variedad de tumores que pueden presentarse en estos pacientes.

Si el virus DNA porta en su genoma una secuencia de oncogén viral no es necesario que se inserte en un sitio especial del genoma para provocar la transformación maligna. Cuando el virus DNA o RNA no porta un oncogén viral, dependiendo del sitio de inserción del ADN viral que se integra al genoma del huésped pueden presentarse dos casos que constituyen lo que se llama: MUTAGÉNESIS POR INSERCIÓN:

INSERCIÓN PROMOTORA: cuando la inserción del ADN viral se produce cercana a la región del promotor o corriente arriba del sitio de inicio de transcripción de un protooncogén de modo que este se activa y el oncogén celular comienza a transcribirse en forma descontrolada.

INSERCIÓN FACILITADORA: cuando el ADN del virus se inserta corriente debajo del sitio de iniciación del protooncogén y actúa como un enhancer corriente abajo.

Cualquiera sea la causa encontraremos los siguientes mecanismos de activación de oncogenes:

1- Mutagénesis por inserción: descripta en el ítem anterior.

2- Traslocaciones cromosómicas: cuando parte de un cromosoma se liga con otro. Esta translocación puede afectar la estructura de un protooncogén y determinar su activación. Este es el caso del cromosoma Filadelfia (de la leucemia mieloide crónica) en que se produce una traslocación 9,22 originando un oncogén codificante para una proteína de fusión quimérica (BCR-ABL) con actividad descontrolada de tirosin quinasa. Otro ejemplo es la translocación 8,14 que activa en forma permanente al oncogén c-myc en linfocitos originando el Linfoma de Burkitt.

3- Amplificación Génica: Un gran número de tumores cursa con la amplificación (es decir la repetición de secuencias) de oncogenes presentes en un número de copias mucho mayor al normal, lo que aumenta su tasa de expresión.

4- Mutaciones Puntuales: Se conocen muchos casos en que mutaciones puntuales determinan la síntesis de proteínas productos de oncogén que pierden su capacidad de ser reguladas y permanecen activas o inactivas sin responder a controles, lo que altera los procesos normales de proliferación y muerte de las células. Las mutaciones son también el mecanismo por el que genes supresores de tumores y otros genes contribuyen a la transformación maligna.

 Genes supresores:

Son los genes que reducen la probabilidad de que una célula normal mute o se transforme a una célula cancerígena, inhibiendo su proliferación excesiva por medio de una proteína  llamada “proteína supresora de tumores”, por lo que también puede recibir el nombre de antioncogen. 

La activación de oncogenes no constituye la única vía hacia la malignidad. En la gran mayoría de los cánceres la transformación maligna es resultado de la combinación de la activación de oncogenes y la anormal inactivación de GST.

Los GST son también genes de clase II cuyos productos poseen actividad fisiológica que influencia el progreso del ciclo celular y la inducción de Apoptosis. A diferencia de los protooncogenes, los GST son activadores de procesos apoptóticos o bloqueantes del progreso del ciclo celular. Los mecanismos por los cuales la expresión genética de los GST puede alterarse son similares a los de activación de oncogenes, y es válido para éstos todo lo descripto anteriormente. Casi todos los tipos de cáncer humano parecen acompañarse de la pérdida o mutación de uno o más GST. Algunos incluso parecen ser causales de tipos específicos de tumores mientras que otros se hallan presentes en una amplia gama de cánceres.

En todos los casos, la alteración de los GST se manifiesta con carácter recesivo, es decir se necesita la alteración de ambos alelos del gen en cuestión para provocar una alteración fenotípica que comprometa la fisiología de la célula. Por otro lado, la alteración puede ser heredada en línea germinal. Esto explica en gran parte el carácter hereditario de algunos cánceres cuya frecuencia es alta en determinadas familias (formas hereditarias) y que se presentan raras veces en la población general (formas esporádicas) En las formas hereditarias inicialmente uno de los alelos está dañado desde la línea germinal y el restante puede sufrir una mutación por cualquiera de las causas antes descriptas y expresarse la alteración. En las formas esporádicas se necesita alterar los dos alelos en una misma célula por estos mecanismos, lo que por azar es bastante difícil y estas formas son raras.

Existen más de 17 genes supresores de tumores causantes de cáncer humano.  Los que mejor identificados se encuentran son los que codifican para la proteína P53 y RB. 

Genes para proteínas en el citoplasma:

APC: Las personas que nacen con mutaciones en un alelo de este gen desarrollan pólipos de colon y cáncer de estómago. La APC en condiciones normales se une en el citoplasma a la β-catenina, a la que degrada, por lo que en su ausencia la β-catenina aumenta y pasa al núcleo estimulando así la proliferación celular.

DPC4: Para cáncer de páncreas.

NF-1: Codifica para una proteína que inhibe una proteína estimulante.  Causa cáncer del sistema nervioso periférico y leucemia mieloide.

NF-2: Para  meningiomas y ependinomas, también afecta las vainas de mielina.(3)

Genes para proteínas en el núcleo:

MTS1: Codifica para la proteína  p16, involucrado en  una amplia variedad de cánceres. (3)

RB: Codifica para pRB  que es una proteína encargada del control del ciclo celular, por lo que puede causar retinoblastomas y cáncer en huesos, vejiga, pulmón y mamas.

P53: Codifica para la proteína p 53 que está encargada de la apoptosis celular, por lo que se involucra en una gran variedad de cánceres.

WT1: Tumor de Wilm en el riñón.

Genes para proteínas sin localización clara:

BRCA1: Cáncer de mama y ovario.

BRCA2: Cáncer de mama. 

P53: Es el encargado de sintetizar la p53, la cual es activada al momento de la división celular y así poder controlar que se realice correctamente.  Al momento de detectar daños en el material genético de la célula, esta proteína intenta repararla, pero si el daño es irreparable estimula la apoptosis celular. Al momento de que este gen sufra una mutación, el mecanismo de apoptosis se verá alterado y el material genético dañado no podrá ser reparado, de esta manera es como comienza el tumor.

Otra causa por la que se pueden crear los tumores, y que no es por causa de una mutación genética, es por los virus como el papiloma humano que presenta la proteína E6, esta se une a la p53 y la degrada por medio de la ubiquitina.

RB: Este actúa en la primera parte de la fase G1 del ciclo celular. La RB se une a factor de transcripción E2F y el complejo resultante de esta unión tiene dos funciones: cuando el RB se une al E2F no permite que el E2F realice su función normal que ayuda a iniciar la fase S, por lo que no se puede comenzar; la segunda función es la de reprimir la transcripción de otros genes. Esta unión de RB-E2F puede desencadenar un retinoblastoma.

NF1: Este atrapa a la proteína Ras antes de que produzca sus directivas promotoras del crecimiento. Se relaciona con leucemia mieloide, y cáncer del SNP.

GEN SUPRESOR	FUNCIÓN	SÍNDROME	TUMORES ASOCIADOS
Rb1	Regula el ciclo celular	Retinoblastoma	Retinoblastoma, osteosarcoma
P53	Detiene el ciclo y causa apoptosis en respuesta a ADN dañado	Li- Fraumeni	Sarcoma, cáncer de mama, gliomas
APC/β-CATENINA	Inhibe la transducción de las señales	Poliposis adenomatosa familiar	Adenoma y adenocarcinoma de colon
WT-1	Encargado de transcripción celular	Tumor de Wilms	Nefroblastoma
NF-1	Inhibe la transducción de la señal RAS y del inhibidor del ciclo celular p21	Neurofiblomatosis tipo 1	Neurofibromas, sarcoas, gliomas
NF-2	Genera la estabilidad citoesquelética	Neurofibromatosis tipo 2	Schwanomas, meningiomas
BRCA-1	Repara el ADN	Cáncer de mama	Cáncer de mama
BRCA-2	Repara el ADN	Familiar
P16/INK 4ª	Regula el ciclo celular a través de inhibir las cinasas dependientes de ciclina.	Melanoma familiar, cáncer pancreático	Melanoma, cáncer de páncreas

En el diagnóstico y en la terapia:

La radioterapia puede llegar a ser muy toxica para el paciente ya que no solo elimina las células cancerígenas sino que también daña células normales. El éxito de un tratamiento eficaz es el hecho de lograr matar selectivamente las células que están causando el daño y produciendo los tumores, sin dañar las células que se encuentran en buen estado. Es por esto que debemos conocer las células tumorales para lograr restaurar los genes dañados, inhibiendo los oncogenes y de esta forma restaurar el ciclo de la célula. 

La administración de versiones sanas de alelos del gen que codifica a la p53 y RB, en personas que hayan perdido ambos alelos, puede restablecer su funcionamiento adecuado y de esta manera podría restaurar su proliferación de células normales.

Bibliografías:

·         http://www.cancer.gov/diccionario?cdrid=46657

·         Brandan, Juaristi, Aguirre, Romero. ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES. Argentina. 2002

·         Lic. Ríos Hernández M, Lic. Hernández Menéndez M. LOS GENES SUPRESORES DE TUMORES Y EL CÁNCER.  Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología. Cuba 2001 pag. 65-70

·         http://www.nature.com/scitable/topicpage/proto-oncogenes-to-oncogenes-to-cancer-883

·         http://amglez.webs.ull.es/Protooncogenes,%20Oncogenes%20y%20Genes%20supresores%20de%20Tumor.pdf

·         Universidad Nacional del Nordeste,  Facultad de Medicina, Cátedra de Bioquímica; ONCOGENES Y GENES SUPRESORES DE TUMORES; Disponible en http://med.unne.edu.ar/catedras/bioquimica/pdf/oncogenes.pdf

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