MODO DE ACCIÓN DE GENES SUPRESORES EN TUMORES HUMANOS

 MODO DE ACCIÓN DE GENES SUPRESORES EN TUMORES HUMANOS

Los genes supresores de tumores y el cáncer

Descriptores DeCS: SUPRESION GENETICA; MUTACION; NEOPLASMAS; NEOPLASMAS

Las más de 30 000 millones de células que constituyen nuestro organismo nacen, crecen, se dividen y mueren bajo la estricta vigilancia del material hereditario, o sea, de la molécula de ADN. Por tanto unas células regulan la proliferación de otras, para asegurarse de este modo que los órganos y tejidos crezcan en equilibrio y mantengan la arquitectura corporal. La reproducción celular está supervisada por determinados sistemas de control extremadamente rigurosos. Para que una célula se divida en 2 células hijas idénticas es necesario la participación de una gran cantidad de moléculas como proteínas, enzimas, factores de crecimientos y de genes que se activan y desactivan con la precisión de la maquinaria de un reloj. En las células normales, el reloj integra la mezcla de señales reguladoras del crecimiento recibidas por la célula y decide si ésta debe o no pasar a través de su ciclo de vida. El más mínimo fallo que tenga lugar en uno de los sistemas de control puede acarrear una tragedia celular.

Las células de un tumor descienden de una ancestral común, que en algún momento, generalmente décadas antes de que el tumor se manifieste, inició un programa de división indebido. La transformación maligna de una célula acontece por acumulación de mutaciones en unos genes específicos, los cuales son la clave molecular para entender las raíces del cáncer.

Estos genes están agrupados en 2 familias. La primera está integrada por los protooncogenes, los cuales dirigen la producción de proteínas como ciclinas, factores de crecimiento, receptores, etcétera que estimulan la proliferación celular. Cuando éstos mutan se transforman en oncogenes, los cuales son capaces de orquestar la multiplicación anárquica de las células, de modo que algunos de ellos hasta fuerzan la maquinaria celular plara que sintetice de forma masiva determinados factores de crecimiento.

La segunda familia está integrada por los genes supresores de tumores también conocidos como genes supresores, que en el organismo sano controlan la proliferación celular. Ellos, por tanto son reguladores negativos de crecimiento y cuando no están presentes en la célula o se encuentran inactivos a causa de mutaciones, las células dejan de crecer normalmente y adquieren propiedades proliferativas anormales, características de las células tumorales.

Algunos genes supresores y su asociación con los diferentes tumores

A diferencia de aquellos tumores causados como resultados de alteraciones de los oncogenes, donde una mutación que active un simple alelo es dominante sobre su variante sana y la tumorigénesis resulta de la ganancia de una función, existen tumores que son causados por un mecanismo diferente como la pérdida de ambos alelos en un locus (lo cual tiene acción tumorigénica). La propensión para formar tales tumores puede ser heredado a través de la línea germinal y esto también puede ocurrir como resultado de cambios somáticos en el individuo. Tales casos identifican genes supresores de tumores: secuencias genómicas cuyos productos son necesarios para el funcionamiento normal de la célula y cuya pérdida de función causa tumores.

En el conocimiento de los genes supresores se han dado algunos pasos importantes. Los estudios moleculares han identificado hasta la fecha más de 17 genes supresores de tumores implicados directamente en el cáncer humano. Ellos codifican para una serie de proteínas localizadas en distintas regiones dentro de la célula, tanto en el citoplasma como en el núcleo.

Los 2 genes mejor caracterizados de esta clase codifican para las proteínas p53 y RB.

Genes supresores de tumores

Genes para proteínas en el citoplasma

APC Está involucrado en cánceres de colon y estómago.

DPC4 Codifica para una molécula en una ruta de señalización que inhibe la división celular. Involucrado en cáncer pancreático.

NF-1 Codifica para una proteína que inhibe una proteína (Ras) estimulatoria. Involucrado en neurofibroma y pheochromocytoma (cánceres de el sistema nervioso periférico) y leucemia mieloide.

NF-2 Involucrado en meningioma y ependimoma (cánceres de cerebro) y schwannoma (afecta la vaina que envuelve los nervios periféricos).

Genes para proteínas en el núcleo

MTS1 Codifica para la proteína p16, un componente del reloj del ciclo celular. Involucrada en un amplio rango de cánceres.

RB Codifica para la proteína pRB, uno de los principales controles del ciclo celular. Involucrado en el retinoblastoma y cánceres de hueso, vejiga, células pequeñas de pulmón y cáncer de mama.

p53 Codifica para la proteína p53, la cual puede detener la división celular e inducir a las células anormales a matarse ellas mismas. Involucrado en una gran cantidad de cánceres.

WT1 Involucrado en el tumor de Wilm del riñón.

Genes para proteínas cuya localización celular no está clara aún

BRCA1 Involucrado en cánceres de mama y ovario.

BRCA2 Involucrado en cáncer de mama.

VHL Involucrado en cáncer de células renales.

p53

El gen p53 es considerado por muchos autores como "el guardián del genoma". A partir de este gen se sintetiza una proteína, que lleva el mismo nombre y se activa cuando la célula se dispone a dividirse, para vigilar la secuencia normal de acontecimientos genéticos que permiten la proliferación celular. Si el material genético de la célula resulta dañado o si algún sistema de control se desajusta, esta lo detecta e intenta restaurarlo. Si la lesión no es grave, la p53 detiene la división celular y activa los genes reparadores del ADN. Si la p53 estima que el daño es irreparable entonces ordena que se pongan en marcha los mecanismos genéticos para que la célula entre en apoptosis o muerte celular programada. Si este gen (p53) sufre alguna mutación, no permite que la célula sea eliminada mediante la muerte programada, tampoco se ocupa de reparar los daños en el ADN y da lugar al inicio del proceso tumoral. Este gen es el más frecuentemente mutado en los cánceres humanos, más de un 50 % de los tumores tienen genes p53 anormales, produciéndose una proteína alterada.

Pero la pérdida de la función de esta proteína no solo puede deberse a una mutación en el gen que la origina, sino que existen otros mecanismos que pueden provocar que la célula carezca de un control tan importante como éste. Un ejemplo bien estudiado es la infección por ciertos virus como el papilomavirus humano, el cual presenta una proteína temprana denominada E6, la cual se une a la proteína p53 y potencia su degradación mediada por ubiquitina.

RB

El producto del gen supresor de tumores RB, ejerce su efecto durante la primera parte de la fase G1 del ciclo celular. En este período o en las células quiescentes, esta proteína es unida al factor de la transcripción E2F. Este complejo tiene 2 funciones, en primer lugar, muchos de los genes cuyos productos son esenciales para la fase S de dicho ciclo dependen de la actividad del factor E2F. Por tanto el RB, mediante el secuestro de este factor de la transcripción garantiza que la fase S no pueda ser iniciada. En segundo lugar, el complejo E2F-RB reprime la transcripción de otros genes. En el punto de restricción de la fase G1 del ciclo celular o cerca del mismo el RB es fosforilado por el complejo quinasa/ dependiente de ciclinas y esta fosforilación causa la liberación del factor E2F por el RB, el cual entonces activa los genes cuyas funciones son requeridas para la fase S, también derreprime otros genes cuya función estaba controlada por el mismo complejo.

El retinoblastoma es una enfermedad humana infantil que involucra un tumor de retina. La misma es causada por la pérdida de ambas copias del gen RB en la banda q14 del cromosoma 133,18,19 En la forma hereditaria un cromosoma tiene una deleción en esta región y la segunda copia es perdida por deleción somática en el individuo. En la forma esporádica, ambas copias se pierden por eventos somáticos individuales. (fig.). Las deleciones en los alelos normales del gen RB no es la única causa de la pérdida de la función proteica. También los papilomavirus humanos se valen de una proteína temprana, denominada E7, capaz de unir a la proteína RB permitiendo la liberación del factor de la transcripción E2F con la activación de los genes cuyos productos proteicos son requeridos en los procesos de síntesis celulares que acontecen mientras la célula se prepara para su división.

NF1

Otra de las formas en que pueden actuar estos genes supresores de tumores es bloqueando el flujo de señales a través de los circuitos estimulatorios del crecimiento. Uno de estos genes supresores de tumores es el producto proteico del gen NF1. Esta proteína citoplasmática atrapa a la proteína Ras antes de que esta pueda emitir sus directivas promotoras del crecimiento. Las células carentes de NF1, han perdido un contrabalance importante para Ras. Este gen está relacionado con los neurofibromas, pheochromocytoma, leucemia mieloide y ciertos cánceres del sistema nervioso periférico.

El retinoblastoma es causado por la pérdida de ambas copias del gen RB en la banda del cromosoma 13q14. En la forma hereditaria, un cromosoma tiene una deleción en esta región, y la segunda copia es perdida por mutación somática en el individuo. En la forma esporádica ambas copias se pierden por eventos somáticos individuales.

BRCA1

En el año 1990, un grupo de investigadores reportó la relación existente entre la aparición temprana del cáncer de mama con una región del brazo largo del cromosoma 17. Más tarde se precisó que la región que contenía el locus de la enfermedad (denominado BRCA1) era en el 17q21. En 1994 se reportó la clonación y la secuenciación del gen BRCA1. Se conoce de la existencia de cientos de mutaciones diferentes de las cuales pueden resultar proteínas truncadas o ausentes. Se han descrito también 5 mutaciones puntuales en tumores de ovario. Además, se ha detectado la pérdida de heterocigosidad de 2 nuevos genes supresores de tumores.

BRCA2

En el brazo 13q fue mapeado otro locus relacionado con la aparición del cáncer mamario familiar. A finales de 1995 fue identificado el gen y la secuencia completa fue publicada en marzo del siguiente año. Mutaciones en BRCA2 están muy relacionadas con el cáncer de mama, siendo las mutaciones somáticas de este gen infrecuentes en la aparición del cáncer de ovario.

Detección de alteraciones moleculares en los genes supresores de tumores

En la actualidad se cuenta con técnicas muy útiles en la determinación de alteraciones moleculares en los genes supresores de tumores. La pesquisa de la pérdida de heterocigosidad permite la detección de inserciones o deleciones. Si se trata de cambios pequeños en la secuencia nucleotídica como mutaciones puntuales y pequeñas deleciones e inserciones que no afecten la transcripción y la traducción de la proteína resultan de gran utilidad el análisis de polimorfismo conformacional de simple cadena (SSCP, del inglés single-stranded conformation polymorphism), la electroforesis en geles con gradientes desnaturalizantes (DGGE, del inglés denaturing gradient gel electrophoresis) y los ensayos de truncamiento de la proteína (PTT, del inglés protein truncation). Una vez que se ha visto la presencia de mutaciones en las muestras, entonces la secuenciación directa determinaría la naturaleza de la mutación.

Importancia de los genes supresores de tumores en el diagnóstico y en la terapia

Uno de los factores limitantes en los tratamientos utilizados para la cura del cáncer es la toxicidad o daño que se le hace a los tejidos normales. Las altas dosis de radiaciones y agentes quimioterapéuticos necesarias para matar células tumorales resistentes podría conducir a la muerte del paciente como resultado de la toxicidad sobre los tejidos normales. El éxito consiste en encontrar la forma de matar selectivamente las células tumorales sin afectar al tejido normal. Para esto es muy importante conocer las diferencias moleculares y celulares entre células normales y células tumorales con vista a definir blancos específicos dentro de estas últimas. La terapia génica abre las puertas a una nueva era, aunque los estudios en humanos apenas comienzan, realizándose la mayoría de dichos experimentos en animales, donde se han obtenido resultados alentadores. Uno de los principales objetivos de la transferencia de genes terapéuticos contra el cáncer es normalizar el ciclo celular inhibiendo oncogenes o restaurando la actividad de los genes supresores de tumores. En personas que hayan perdido ambos alelos del gen que codifica para la proteína p53 o para RB, la administración de las versiones sanas pueden restablecer el funcionamiento normal de la célula, la cual contaría otra vez con su sistema de vigilancia de los eventos genéticos que tienen lugar durante la proliferación celular.32 Por esta razón los estudiosos del tema se enfrascan en la difícil tarea de determinar y caracterizar todas las variantes genéticas implicadas en la aparición y desarrollo del cáncer.

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